报告题目：泛Bc1-2家族蛋白及其抑制剂-肿瘤靶标发现和新药的一体化研究策略

报告时间：2023年12月12日（周二）10：00—12：00

报告地点：南校区 四教101

报 告 人：张志超 教授

主办单位：制药工程学院

         学科建设办公室

               辽宁省药学研究生创新与学术交流中心

报告人简介：

张志超，教授，博士生导师。1996年毕业于白求恩医科大学七年制专业，获得医学硕士学位。2002年毕业于大连理工大学生物工程专业，获得工学博士学位。2006-2007年于哈佛大学化学与化学生物学系开展博士后研究工作。负责多项国家自然科学基金面上、重点项目和国际合作基金。发表Angew Chem Int Ed封面文章和JMC，Leukemia，JBC, BJC等药化、药理、生化、医学论文多篇。授权中国和美国发明专利10余项，转让4项新药发明专利和专有技术。研究方向为：Bcl-2家族蛋白PPI抑制剂的设计合成；泛Bcl-2家族网络药理；肿瘤靶标蛋白的泛素化、磷酸化的化学干预；泛Bcl-2家族肿瘤靶标的可视化研究等。

报告内容简介：

化学生物学研究思路能够整合药物研发中的药物化学、一般药理和分子药理等不同分支，加快新药研究历程。本研究利用化学蛋白质组学的技术，基于表型筛选获得选择性抗慢粒白血病（CML）的BH3模拟物，作为活性分子构建分子探针（affinity-based probe），在细胞原位、蛋白质组水平钓取靶标蛋白，通过分子生物学和细胞生物学技术手段，利用BH3模拟物的直接作用，发现并确认Hsp70-Bim二聚体不是Hsp70蛋白水平，而是CML的特异性靶标。进一步证明Bim作为辅伴侣蛋白诱导Hsp70的构象变化，招募CML特异性的底物蛋白并通过旁路激活机制抵抗激酶抑制剂（TKIs）促进CML的Bcr-Abl非依赖型TKI耐药。另外，Bim联通Bcl-2和Hsp70两个家族，在线粒体自噬过程中发挥保护CML干细胞的作用。筛选并通过结构优化得到的特异性解离Hsp7-Bim的BH3模拟物，在作为研究工具证明Hsp70-Bim的靶标意义的同时，其动物体内抗癌活性和分子机制也证明了Hsp70-Bim的可药性，实现了从靶标确认到新药研发的一体化。