报告题目：前列腺癌耐药新靶标与创新药物研究

报告时间：2019年6月20日（周四）15:00-16:00

报告地点：南校区.第四教学楼404室

报 告 人：许永 研究员

主办单位：制药工程学院

       研究生院（学科建设办公室）

       辽宁省药学研究生创新与学术交流中心

报告人简介：

许永，博士，中国科学院广州生物医药与健康研究院，课题组长。长期以来从事药物化学基础和应用基础研究，围绕“新药物靶标发现与确证—成药性先导化合物发现与优化”这一主线展开。针对前列腺癌等重大疾病的临床需求，综合运用计算生物学、药物分子设计、药物化学和结构生物学等多学科交叉融合策略，开展新药物靶标发现与确证、药物作用机制研究以及创新药物开发研究，为创新药物研究奠定了靶标和化学物质基础，取得了系统的创新成果。现承担来自国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院“个性化药物研究”先导专项、广东省自然科学基金研究团队等项目。近年来，相关研究成果先后发表在Nature Medicine, Cell Research, Nat Struct Mol Biol, J Med Chem，Eur J Med Chem等学术刊物上。

报告内容简介：

前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌，然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。虽然FDA批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）等对缓解疾病进展具有一定的功效，但患者很快会出现临床耐药。因此，临床上迫切需要治疗耐药性前列腺癌的新策略。通过抑制表观遗传靶标BET溴结构域（Bromodomain）进而影响雄激素受体信号通路，是近年来治疗前列腺癌及耐药性前列腺癌的一种潜在新策略。基于合理药物设计，采用杂合策略设计了一类新型的模拟乙酰化赖氨酸的苯并[d]异噁唑骨架结构。基于该骨架，通过分子对接和复合物晶体结构信息指导抑制剂的优化，最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性BET溴结构域抑制剂。两个代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）与BRD4（1）的结合Kd值分别为82和81 nM。在针对32个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中，化合物6i和7m表现出优越的选择性。