近日，药学学科权威期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF: 14.5）在线发表了我校翟鑫/王立辉合作团队完成的最新研究成果“Discovery of first-in-class DOT1L inhibitors against the R231Q gain-of-function mutation in the catalytic domain with therapeutic potential of lung cancer”。我校药物化学学科翟鑫教授和药理学学科王立辉教授为本文共同通讯作者，2020级药物化学博士生谭泽晖和2021级药理学硕士生郭宁为共同第一作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。

  DOT1L作为白血病治疗靶点得到广泛研究，多个小分子抑制剂被相继报道。我校翟鑫/王立辉合作团队前期研究证实了DOT1L^R231Q突变蛋白对肺癌发生发展的关键促进作用，亦证明DOT1L^R231Q是肺癌治疗的潜在有效靶点。基于此，我校翟鑫/王立辉合作团队开展了靶向R231Q突变蛋白的抗肺癌药物发现研究。分子动力学模拟发现，R231Q突变会诱导蛋白的SAM结合腔增大，是其对现有的DOT1L^WT抑制剂产生耐药性的主要原因。通过H460^R231Q细胞抗增殖实验对现有DOT1L^WT抑制剂进行筛选，筛选出了先导化合物SGC0946。基于该先导分子，研究团队通过骨架跃迁以及多位点修饰策略，获得了一类结构新颖且具有高选择性、活性的核苷类DOT1L^R231Q抑制剂，并经多水平活性初筛得到了优选分子37。体内外实验证明化合物37能有效降低H460^R231Q细胞内RAF1的表达，并抑制MEK和ERK的磷酸化，表明其可以通过调节MAPK/ERK信号通路来抑制携带R231Q突变癌症细胞的恶性表型。

以上工作得到了国家自然科学基金面上项目（82173685、82073320）的支持。