近日，药物化学学科权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 发表了沈阳药科大学联合加州大学戴维斯分校在NASH治疗药物研究领域的最新成果。文章题目为“Structure-based design and optimization lead to the identification of novel potent sEH inhibitor with PPARγ partial agonist activity against inflammatory and metabolic-related diseases”。制药工程学院药物化学专业2022级博士研究生曹若琳为文章第一作者，制药工程学院陈国良教授、药学院刘中博副教授和生命科学与生物制药学院徐成副教授、加州大学戴维斯分校Bruce Hammock院士为文章的共同通讯作者。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是过多脂肪在肝脏堆积导致的肝脏炎症与肝细胞损伤，NASH 显著增加肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险，严重危害人类健康。目前，NASH治疗药物仅有FDA批准的Resmetirom。研究团队基于前期对可溶性环氧化物水解酶(sEH)的研究，引入过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)部分激动片段，设计并得到了一系列具有新型4-(环己氧基)苯乙酸骨架结构的sEH/PPARγ双靶标化合物。其中，化合物SP-C01表现出强效的sEH抑制活性，且具有PPARγ部分激动活性，能抑制PPARγ Ser273磷酸化。在糖脂代谢调控方面，其通过sEH抑制与PPARγ/GLUT4信号通路介导的葡萄糖摄取增强效应，在细胞水平呈现出与罗格列酮相当的生物活性。SP-C01可以逆转或有效阻断NASH及其病程进展，且表现出明显的量效关系，sEH抑制与PPARγ部分激动的双重调节有望成为NASH治疗的有效策略。在大鼠CCI神经病理性疼痛模型、炎症性疼痛模型中，SP-C01均表现出优于阳性对照药的抗炎镇痛作用，且具有优异的体内安全性，无脂质蓄积和水钠潴留等与PPARγ完全激动剂相关的副作用，也无胃肠道不良反应和心脏毒性。

该课题得到了国家自然科学基金(NO. 82273793)，辽宁省教育厅重点研发项目(NO. LJKZZ20220108)，美国NIEHS RIVER Award (R35ES030443)，NINDS Counter Act Program (U54NS127758)，NIEHS/Superfund Research Program (P42 ES004699)的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00402