近日，美国科学院院报Proc Natl Acad Sci U S A（PNAS）在线发表了我校王立辉教授团队的最新研究成果“EHMT2-mediated transcriptional reprogramming drives neuroendocrine transformation in non-small cell lung cancer”。我校药理学学科王立辉教授和郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院王启鸣教授为论文共同通讯作者。2021级博士研究生杨程为论文第一作者，该工作得到了吴春福教授和杨静玉教授的支持与指导，沈阳药科大学为第一通讯单位。

肺癌是最常见的癌症类型之一，其病理分型为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC为主要类型。EGFR-酪氨酸蛋白激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗NSCLC-EGFR突变阳性患者的首选药物，但耐药问题亟待解决，其中，NSCLC-SCLC表型转化是耐药机制之一。

在这项研究中，首次建立了具有SCLC病理组织形态和分子表达特征的TKI诱导SCLC转化细胞模型，该模型和方法也为未来探索其他耐药机制提供了有价值的参考；首次证明了表观遗传酶EHMT2参与EGFR-TKI诱导的SCLC转化，并首次揭露内在机制，即EHMT2表观调控SFRP1启动子区H3K9me2蓄积，影响染色质重塑，从而抑制WNT/β-catenin通路负调控因子SFRP1的表达，并使SCLC转化细胞中WNT/β-catenin通路异常激活，继而驱动NSCLC向SCLC的神经内分泌转化过程；确认小分子抑制剂靶向EHMT2能够逆转SCLC转化并致敏EGFR-TKI，增加了人们对肺癌表型转化的认知，为此类患者的治疗提供了新策略。该工作得到了国家自然科学基金项目的支持。

王立辉教授团队近年来围绕肿瘤耐药这一临床治疗难点，从表观调控角度出发，探索了表观遗传酶表达、突变以及互作异常与肿瘤耐药的关系，鉴定了系列的逆转耐药新靶标，包括DOT1L-R231Q功能获得性突变、DNMT3A失活突变、EHMT2/EZH2及EZH2/HIF-1互作等。在此基础上，与我校药物化学团队合作，设计、筛选和发现了靶向上述逆转耐药新靶标的小分子化合物。研究成果发表在Science Advances、Cell Death Differ、Advanced Science、APSB及Cell Reports等杂志，这为抗肿瘤药物的研发提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2317790121