近日，爱思唯尔旗下期刊《Chemical Engineering Journal》（IF=13.3）在线发表了我校药剂学科何仲贵/张申武团队的最新研究成果“Molecularly engineering a lipid nanoregulator destroying the last defense of ferroptosis in breast cancer therapy”，我校无涯创新学院何仲贵教授和张申武教授为本文同通讯作者，2022级硕士生吴佳萍为第一作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。

恶性肿瘤持续威胁人类的生命健康，目前临床治疗手段虽多，但疗效常不尽人意。近年来，铁死亡作为一种新型细胞死亡方式，为癌症治疗开辟了新路径。在细胞铁死亡过程中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）扮演着核心角色。GPX4的抑制会引发细胞内脂质过氧化累积，诱导细胞铁死亡。然而，肿瘤细胞膜上的高饱和度脂质为其提供保护，会阻碍GPX4抑制剂诱导的细胞膜脂质过氧化过程。脂肪酸合酶（FASN）是调节脂质合成的关键酶，抑制FASN能够促进膜上多不饱和脂肪酸（PUFAs）的累积，降低癌细胞对高饱和度膜脂的依赖，从而削弱其对铁死亡的抵抗性。质膜破裂是铁死亡的晚期事件，因此，将GPX4抑制剂与脂质代谢调节策略相结合，有望拆除铁死亡过程中的“最后一道防线”，与GPX4抑制剂发挥高效的协同抗肿瘤作用。然而，大多数GPX4抑制剂水溶性低，使其与FASN抑制剂等脂质调节药物有效共同递送变得困难。随着生物技术和纳米医学的进步，基于分子工程构建的小分子纳米组装策略备受关注。小分子纳米组装体（NAs）与传统纳米制剂相比具有明显优势。首先，它消除了传统药物载体的需求，增强了药物装载量，并减轻了潜在的毒性和免疫反应。其次，小分子NAs可以通过分子工程策略整合多种功能，例如实现视觉监测，并精确控制生物相容性和生物降解性。此外，这种技术提供的独特设计和精确控制为小分子药物的协同输送提供了灵活、高效和可控的解决方案，为药物输送领域的重大突破带来了巨大的希望。

在这项研究中，作者提出了一种创新策略，旨在通过通过拆除铁死亡过程中的“最后一道防线（膜脂质屏障）”来放大铁死亡驱动的抗肿瘤作用。作者通过纳米组装技术和分子工程设计，构建了GPX4抑制剂（RSL3）和FASN抑制剂（Orlistat）的二元脂质纳米调节器。在组装过程中，RSL3和Orlistat可以自发组装成均匀的纳米组装体（RO NAs），进一步使用氧化还原响应DSPE-SS-PEG 2K对RO NAs进行修饰，增强了纳米粒的稳定性并实现肿瘤特异性药物释放。值得注意的是，Orlistat本身是一个无细胞毒性的小分子化合物，通过抑制FASN来调节细胞膜脂质组成，促进多不饱和脂肪酸（PUFAs）的合成和积累。实验结果表明，与单独使用RSL3相比，无细胞毒性的Orlistat显著增强了RSL3对肿瘤细胞的细胞毒性，引发了强烈的铁死亡。最终，纳米调节器通过Orlistat和RSL3的联合诱导引发了剧烈的脂质过氧化风暴，成功瓦解了对抗铁死亡的最后一道防线，在4T1肿瘤小鼠中显示出良好的治疗效果。这项研究为开发铁死亡驱动的抗肿瘤纳米疗法提供了一个有效的范例，展示了分子工程在推进癌症治疗方式方面的潜力。

该工作得到了国家自然科学基金项目（No. 82204317）和辽宁省自然科学基金项目（No. 2022-BS-162）等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.153366